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THE NEJM:嵌合抗原受体疗法

来源:干细胞信息平台    作者:FLL    时间:2018-07-05    点击: 次   

癌症免疫治疗的目的是增强对肿瘤细胞的免疫反应。免疫肿瘤学是第一个广泛成功治疗转移性癌症的策略,需要临床医生将这种新型药物与化疗、手术、放疗以及靶向小分子相结合使用。免疫肿瘤药物包括常用的药剂,包括抗体、疫苗、辅助疗法、细胞因子、溶瘤病毒、双特异性分子和细胞疗法。疫苗除非用作预防病毒的预防剂,包括肿瘤,一般认为是无效的。肿瘤特异性突变所产生的新抗原的靶向选择可能并非如此。另外,基于细胞转移的疗法绕过了主动免疫,因此对免疫缺陷癌症患者具有潜在的疗效。

 

         基因工程T细胞是一种强大的新型治疗药物,为癌症患者的治疗提供了希望。最近嵌合抗原受体(CAR) T细胞被美国食品和药物管理局(FDA)批准,并准备进入白血病和淋巴瘤的治疗药物实践中。细胞工程的生物合成方法为增强免疫细胞功能提供了扩展的方法。在T细胞工程、基因编辑、具有淋巴细胞功能的选择和细胞制造方面,能潜在的拓宽T细胞的治疗方法,并在感染性疾病、器官移植和自身免疫方面具有新的应用。该综述就T细胞工程和合成免疫的原理作描述,重点介绍目前CAR疗法的有效性和毒性。

 

    FDA批准CD19 CAR T细胞用于复发和顽固性急性淋巴细胞白血病和弥漫性大β细胞淋巴瘤的治疗,有几个方面需要注意,最重要的是,这是获得FDA商业批准的第一种基因转移疗法。由于细胞因子释放综合症的风险和神经系统毒性作用, CAR T细胞要求执行风险评估和缓解策略, FDA要求医生和医院工作人员进行不良反应的管理培训。

 

    利用具有潜在的癌症转移疗法基因工程T细胞作为治疗白血病和淋巴瘤的精准药物。该领域的主要科学挑战是用CAR疗法治疗实体肿瘤。T细胞可以消除实体肿瘤,如检查点疗法和注入肿瘤浸润淋巴细胞治疗晚期癌症,包括黑色素瘤、胆管癌和直肠癌。在撰写本文时,有一个奇异的例子在颅内控制CAR T细胞靶向白介素13受体α2(IL13Rα2)后多病灶的胶质母细胞瘤显著回归。在实体肿瘤中CAR T细胞标的物的识别需要进一步的研究来预防或减少肿瘤外的活性。

 

    虽然自体CAR T细胞疗法有巨大的治疗潜力,但是自体CAR T细胞疗法治疗的成本和复杂性仍然是广泛应用的问题。利用各种基因编辑技术开发现成的“通用”CAR T细胞是可能的,并且已经在少数患有前β细胞急性淋巴母细胞白血病和高度免疫抑制的儿童中获得成功。开发现成的T细胞的主要挑战是避免宿主对移植和移植物对宿主的免疫排斥反应。T细胞也可能是由人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞获得。因此,诱导多能干细胞和合成生物学相结合的技术可能为产生现成的T细胞提供了一个机会,这些T细胞独特地结合了有利的属性,包括抗原特异性、等位基因活性缺乏、组织相容性和功能特性增强。

 

    这里讨论的方法也可以用来设计针对治疗其他疾病的细胞疗法。自身免疫、感染、炎症、变性、伤口愈合和纤维化都是可以从工程效应T细胞或调节性T细胞中获益的例子。CAR治疗在ClinicalTrials.gov上目前全球有超过250项试验上市,大多数开放试验是在美国和中国,在欧洲和日本相对较少。造成这种地理差异的原因很复杂,可能与基因干预疗法在社会接受程度上的地区差异有关。CD19 CAR T细胞在肿瘤学上的批准所产生的势头,可能会加速工程细胞疗法在大量炎症和再生医学应用中的转化。 

参考文献:Chimeric Antigen Receptor Therapy  

N Engl J Med 2018; 379:64-73. DOI:10.1056/NEJMra1706169

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